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전이성 전립선암 대표 치료제 '자이티가'

돌손 1 727 06.17 05:32

 

전이성 전립선암 대표 치료제 '자이티가'
조기 치료의 임상적 혜택, '데이터'로 보여주다

[인터뷰] 삼성서울병원 비뇨의학과 서성일 교수
초기 병기에서부터 사용할 때 생존율 크게 올라‥급여 적용으로 전립선암 치료 환경 변화

박으뜸기자 acepark@medipana.com2021-06-16 06:06

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 얀센의 '자이티가(아비라테론)'가 '전이성 전립선암'에서 올-어라운드 플레이어(all-around player)가 됐다. 

 

자이티가는 먼저 국내에서 '전이성 거세저항성 전립선암(metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer, mCRPC)'의 1차, 2차 치료에 허가됐고, 급여까지 해결됐다. 

 

이후 지난 4월 1일부터는 새롭게 진단된 '호르몬 반응성 고위험 전이성 전립선암(high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC)'에 선별급여가 적용됐다. 

 

자이티가는 치료옵션 자체가 적은 전이성 전립선암에서 '뛰어난 효과'를 보여줬다는 점에서 이미 긍정적 평가를 받는다. 

 

그런데 이제는 자이티가를 1차에, 빠르게 사용할수록 효과가 좋다는데 초점이 맞춰지고 있다. 

 

서성일 삼성서울병원 비뇨의학과 교수.jpg

 

메디파나뉴스는 삼성서울병원 비뇨의학과 서성일 교수<사진>를 만나, 자이티가를 통해 기대할 수 있는 전이성 전립선암 치료 효과에 대해 들어봤다. 

 

◆ Part 1. 전이성 거세저항성 전립선암 

 

 

 

'전립선암'은 국내 남성 암에서 4위를 차지할 정도로 적지 않은 암이지만, 적극적인 치료로 생존율은 점차 향상되는 양상을 보이고 있다.

 

전립선암 치료 환경도 과거에 비해 크게 발전했다. 다양한 전립선암 유형에 따라 사용할 수 있는 치료제가 증가한 덕분이다. 

 

전립선암 환자의 대다수(90%)는 초기 진단 시 국소 병변(localized disease)상태로 진단되지만, 진단받은 남성의 10%~20%는 추적 관찰 약 5년 이내에 CRPC(거세저항성 전립선암)로 발전된다.  

 

전립선암은 표준치료인 안드로겐 차단요법(ADT)을 먼저 사용한다. 그러나 거세저항성 전립선암은 ADT에 반응을 보이지 않는다. 거세저항성 전립선암의 경우 예후가 좋지 않고 84% 이상 전이가 발생한다. 전이성 거세저항성 전립선암(metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer, mCRPC)은 기대수명이 9~13개월인 치명적인 질환으로, 조기에 효과가 좋은 약물로 적극적으로 치료하는 것이 중요하다. 

 

과거에는 다른 장기에 전이가 확인돼 수술이 어렵거나, 남성 호르몬 수치를 떨어뜨려도 암이 계속 진행되는 CRPC의 치료법은 극히 제한적이었다. 

 

그런데 최근 10년간 새로운 치료제들이 개발되면서 환자들의 수명이 연장되고 삶의 질이 크게 개선됐다.

 

얀센의 '자이티가(아비라테론)'는 mCRPC에 사용되는 대표적 치료제다. 오래도록 화학요법에 실패한 2차 치료에만 급여가 됐다가, 2019년부터 1차 치료에서도 급여가 확대됐다. 

 

급여적용대상은 ECOG 수행능력 평가(Performance Status, PS)가 0 또는 1이며, 통증이 없거나 경미해 마약성 진통제를 사용하지 않는 조건을 모두 만족하는 전이성 거세저항성 전립선암 환자다. 자이티가의 환자 본인부담률은 선별급여 적용을 받아 30%다. 

 

자이티가는 고환, 부신, 전립선암 세포 등 3개의 안드로겐(남성 호르몬) 생성 경로 모두를 차단하는 유일한 치료제로써, 전이성 전립선암의 새로운 치료 패러다임을 제시했다는 평가를 받고 있다. 

 

의사들은 그동안 끊임없이 전립선암 치료제의 조기 사용에 목소리를 높여왔다. 그리고 이러한 요청은 조기에 효과적인 치료제를 사용하는 것이 생존기간 연장에 더 이익이라는 근거가 도출되면서 거세졌다. 

 

글로벌 3상 임상시험(COU-AA-302)에는 항암화학요법 경험이 없는 무증상 또는 경미한 증상의 전이성 거세저항성 전립선암 환자 1,088명이 참여했다.

 

자이티가와 프레드니손 또는 프레드니솔론을 병용 투여한 결과, 전체 생존기간(Overall Survival, OS)은 약 3년으로(34.7개월), 대조군인 위약과 프레드니솔론 병용 투여군의 30.3개월에 비해 4.4개월 연장했다. 

 

또한 자이티가 병용 투여군에서 대조군인 위약군 대비 영상학적 무진행 생존기간(rPFS) 중앙값을 유의미하게 개선했다.

 

특히 해당 연구의 사후 분석 결과, 무증상 또는 통증이 없는 환자군(이하 그룹1)과 경미한 증상이거나 통증 정도가 낮은 환자군(이하 그룹2) 모두에서 자이티가 병용 투여군은 위약군 대비 전체 생존기간을 유의하게 개선했으며(53.6개월 vs. 41.8개월 , 31.2개월 vs. 28.4개월) 그룹1과 그룹2 모두 위약군 대비 연장된 영상학적 무진행 생존기간을 보였다(27.6개월 vs. 11.1개월, 13.7개월 vs. 8.2개월). 

 

아울러 화학요법 시작시점(37.0개월 vs. 24.3개월, 23.3개월 vs. 14.5개월)을 늦추는 것으로 나타났다.

 

자이티가 병용 투여군에서 위약군 대비 더 많은 3등급 이상의 심장질환(8% vs. 4%), 고혈압(5% vs. 3%), 간효소 수치의 증가(ALT/AST – 6% vs. 1%, 3% vs. 1%)가 보고됐으나, 위약군에서 자이티가 병용 투여군으로 전환 시 새로운 이상반응은 보고되지 않았다.

 

이를 기반으로 '미국종합암네트워크(NCCN)' 전립선암 진료지침에는 전이성 거세저항성 전립선암(metastatic CRPC) 전신치료에 3주 간격의 도세탁셀과 프레드니손 혹은, 표적치료제인 '엑스탄디'와 '자이티가'를 1차 치료제로 권고하고 있다. 1차 치료에서는 내부 장기로의 전이의 유무가 관계가 없다. 

 

 

 

Q. '전립선암'은 비교적 생존율이 높은 암으로 알려져 있다. 하지만 '전이성 전립선암'은 병기별로 생존율 차이가 뚜렷한 것처럼 보인다. 

 

서성일 교수 = 전립선암의 병기는 암이 전립선에 국한돼 있는 국소 전립선암, 전립선 주변에 살짝 침윤된 국소 진행성 전립선암, 그 다음 전이성 전립선암으로 구분한다. 

 

국소 전립선암의 경우 완치 방법이 다양하며 치료를 잘 받으면 전립선암으로 사망하는 경우가 거의 없을 만큼 생존율이 높다. 

 

하지만 전립선암은 병기가 진행될수록 생존율이 드라마틱하게 떨어지는 것이 특징이다. 

 

전립선암은 주로 뼈와 폐로 전이된다. 이런 경우 치료를 시작해 전이 병소가 없어지는 완전 관해가 된 경우는 아주 간혹 있지만, 완전 관해가 지속돼 완치되는 경우는 매우 드물다. 

 

아울러 전이성 전립선암은 암세포의 악성도에 따라 저위험군과 고위험군을 나눌 수 있다. 

 

Q. 비전이성 전립선암도 결국 전이성 전립선암으로 진행되는가?

 

서성일 교수 = 비전이성 전립선암이 전부 전이성 전립선암으로 진행하는 것은 아니다. 

 

다만 국소 진행성암이나 전이가 된 채로 발견된 경우, 여러 가지 치료를 해도 암이 진행되는 경우가 많다. 

 

Q. 비전이성 거세저항성전립선암(CRPC) 환자 중에서 전이성 거세저항성 전립선암으로 진행되는 비율은 얼마나 되는가?  

 

서성일 교수 = 전립선암은 병기 스펙트럼이 넓다. 국소 진행성 단계는 잘 알려진 것처럼 조기 발견하면 수술로 완치할 수 있다. 

 

전이성 전립선암의 진행 단계는 크게 호르몬 치료에 암이 잘 억제되는지 여부로 구분한다. 

 

전이성 단계를 세부적으로 보면 호르몬 치료에 잘 반응하는 '호르몬 반응성 전립선암(hormone-sensitive prostate cancer, HSPC)'이 있고, 여기에서 시간이 지나면 호르몬 치료에 반응하지 않는 '거세저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer, CRPC)' 단계로 진행된다. 

 

다시 말해, 거세저항성 전립선암은 호르몬 치료에도 반응하지 않는 전립선암으로, 필연적으로 전이성 암으로 진행한다. 

 

비전이성 혹은 전이성 여부에 관계없이 '거세저항성 전립선암' 자체가 결국은 90% 이상 전이성 전립선암으로 진행된다. 

 

Q. 전이성 거세저항성 전립선암에서 '자이티가' 효과는 어떤가?

 

서성일 교수 = 거세저항성 전립선암은 호르몬 치료에 '내성'이 생겼다는 의미이다. 

 

일반적으로는 호르몬 치료에 내성이 생기고, 전이가 있으면 항암치료를 받아야 했다. 하지만 항암치료는 부작용이 있어 환자들이 치료를 많이 힘들어 한다. 

 

이제는 항암치료 이전에 자이티가, 엔젤루타마이드가 선별급여가 되고 있다. 

 

항암요법 경험이 없는 mCRPC에서 자이티가는 대조군보다 약 4개월 생존기간 연장을 보였고, 이 연구에서 추가적인 하위분석 결과, 무증상 환자에서 빠르게 치료했을 때는 약 1년 정도의 생존기간 연장됨이 확인됐다.

 

암 환자에서 OS 4개월은 유의미한 결과이다. 여러 연구들을 통해 자이티가와 같은 약들은 조기에 빠르게 쓸수록 생존상의 혜택이 있음이 입증됐다. 

 

◆ Part 2. 호르몬 반응성 고위험 전이성 전립선암

 

 

 

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'자이티가'는 4월부터 새롭게 진단된 호르몬 반응성 '고위험 전이성 전립선암(high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC)'에도 선별급여가 적용됐다. 2018년 6월에 적응증을 허가받고 3년만이다. 

 

이번 자이티가의 선별급여는 호르몬 반응성 고위험 전이성 전립선암(mHSPC)으로 새롭게 진단된 환자에서 ▲전립선암의 악성도 기준인 글리슨 점수(Gleason score) 8점 이상, ▲뼈 스캔을 통해 확인된 3개 이상의 병변, ▲CT, MRI 등 영상검사로 확인 가능한 내장 전이(림프절 전이 제외) 등 이상의 3개 조건 중 2개 이상을 만족하는 경우 프레드니솔론 및 안드로겐 차단요법(ADT)과 병용시 적용된다. 

 

호르몬 반응성 고위험 전이성 전립선암(mHSPC)은 이미 다른 장기로 전이가 확인돼 수술이 불가한 4기 전립선암 중에서도 호르몬 치료나 안드로겐 차단요법(ADT) 등에 여전히 치료적 반응을 보이는 단계이다. 

 

호르몬 반응성 고위험 전이성 전립선암(mHSPC) 단계를 거쳐 더 이상 호르몬 치료 등에 반응하지 않는 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 단계로 진행되면 완치가 어렵고 생존기간이 1~2년에 불과하다.

 

그런데 제3상 LATTITUDE 임상연구에 따르면, 자이티가+프레드니솔론+ADT 병용요법은 대조군인 위약+ADT 병용요법 대비 전체 생존기간(OS)과 영상학적 무진행 생존기간(rPFS)을 유의하게 연장시켰다. 

 

보다 구체적으로 살펴보면, 자이티가+프레드니솔론+ADT 병용요법의 전체 생존기간(OS)은 53.3개월으로 위약+ADT 병용요법 36.5개월 대비 16.8개월 연장시켰으며, 영상학적 진행 및 사망 위험을 2배 이상 감소시킨 것으로 확인됐다. 

 

또한 자이티가 병용요법은 전립선암의 진행에서 임상적으로 중요한 지표인 PSA(전립선 특이항원) 수치 증가를 약 33개월 동안 막아줬다.

 

이에 따라 자이티가는 미국종합암네트워크(NCCN)가 새롭게 진단된 호르몬 반응성 고위험 전이성 전립선암(mHSPC)에 최우선 권고하는 치료옵션이 됐다.

 

 

 

Q. '전이성 거세저항성 전립선암'이 가장 치료가 어려운 단계같다. 이 단계로 진행되기 전, 확실히 치료하는 것이 중요하지 않을까?

 

서성일 교수 = 전립선암의 발생 원인은 전부 밝혀져 있지 않지만, 암이 진행하는데 '남성 호르몬'이 중요한 역할을 한다. 

 

때문에 거세저항성으로 진행하기 이전의 전이성 전립선암은 남성 호르몬을 차단하는 것을 치료를 표준요법으로 한다. 

 

처음 치료를 시작하는 단계에서는 남성 호르몬을 차단하면 잘 반응을 한다. 이 단계를 호르몬 반응성 전이성 전립선암이라고 한다. 

 

그동안 전이 병소가 몇 군데 있고 암세포의 악성도가 높은 호르몬 반응성 고위험 전이성 전립선암(mHSPC)은 단순히 호르몬 치료만 해왔다. 반면 최근에는 처음부터 호르몬 치료와 함께 신약을 병용해 치료한다. 이 때 생존율이 비약적으로 증가한다는 것이 연구를 통해 밝혀졌다.  

 

결과적으로 호르몬 반응성 고위험 전이성 전립선암 초기에 자이티가(아비라테론)를 병용해 적극적으로 치료하면 생존율을 높일 수 있다. 

 

Q. 호르몬 반응성 고위험 전이성 전립선암(mHSPC) 치료제로 자이티가가 사용되고 있다. 어떤 강점이 있나?

 

서성일 교수 = 국내에서 mHSPC에 가능한 치료 옵션은 자이티가+호르몬 치료(ADT) 병용요법이 있다. 이는 2세대 남성 호르몬 차단요법에 속한다. 

 

남성호르몬은 고환(90%), 부신(5%) 및 종양세포에서 만들어지는데, 자이티가는 3가지 남성호르몬 생산 경로를 모두 차단하는 약제이다.

 

2019년도에 발표된 대규모 LATITUDE 임상연구 결과에 따르면, 자이티가+ADT 병용요법을 초치료에 사용하면 기존 호르몬 치료만 받는 환자군에 비해 약 17개월 생존기간을 연장시켰다.  

 

이런 결과를 기반으로 자이티가는 현재 mHSPC 진료 가이드라인에서 레벨 1로 권고되고 있다. 

 

Q. 혹시 자이티가로 인상 깊은 결과를 보인 환자 사례가 있을까? 

 

서성일 교수 = 지난 4월부터 자이티가가 mHSPC에 급여가 돼 고무적으로 생각한다. 

 

그렇지만 급여 적용 이전에는 비용 부담 때문에 쓰기 어려웠다. 경제적 부담으로 힘든 상황이었지만, 자이티가 병용요법으로 치료했던 mHSPC 환자가 있다.

 

이 환자의 경우 전신 뼈에 전이가 있었고, PSA 수치가 3~4ng/ml이 정상인데 680ng/ml 정도로 높아진 상태였다. 자이티가+ADT 치료를 2년 반 가까이 치료를 했으며, 현재는 매달 내원해 항암 치료 중으로 컨디션을 잘 유지하고 있다. 

 

mHSPC 환자에서 호르몬 치료를 단독으로 썼을 때 평균 생존기간이 3년 정도 되는데, 이 환자는 처음에 호르몬 치료와 자이티가 병용요법을 쓰면서 강하게 치료가 들어갔기 때문에 현재까지 경과가 좋은 것 같다. 

 

다행히 자이티가는 4월부터 선별급여가 되고 있다. 영상 검사에서 확인되는 전이 병소가 남아있고, 종양의 악성도가 높은 고위험군의 경우 자이티가를 추가해서 쓸 수 있다. 

 

원래대로라면 진단 3개월 이내의 환자들만 보험 조건에 부합하나, 이번 선별급여는 경과조치로 인해 담당 의사의 판단에 따라 ADT 단독요법 사용 3개월 이후라도 해당 병용요법 치료가 가능하다. 

 

내 환자 중에도 2명 정도가 기존에 호르몬 치료를 받고 있다가, 급여가 된 후에 자이티가를 추가해서 쓰고 있다. 

 

다만 이 경과조치가 언제까지 지속될지 알 수 없기 때문에, 치료가 필요한 mHSPC 환자들은 가능한 빨리 호르몬 치료와 자이티가 병용요법을 시작하는 것이 좋겠다. 

 

◆ Part 3. '전립선암' 치료 환경 

 

 

 

그동안 유방암, 자궁질환 등 여성암은 다수의 치료제가 보험 급여가 되면서 환자 부담이 감소되고 치료 접근성이 향상됐다.

 

하지만 남성암은 치료제 자체가 많지 않았고, 상대적으로 관심이 적어 신약에 대해서는 급여의 속도가 더딘 편이다.  

 

자이티가 역시 mCRPC의 1차 치료제로 급여를 받기까지 상당히 오랜 시간이 걸렸다. 게다가 mHSPC도 2018년 6월 식약처 허가를 받고, 올해 4월이 되어서야 급여가 적용됐다. 

 

모든 암이 그렇듯 전립선암도 '조기 발견'이 중요하다. 대한비뇨기학회에 의하면 전립선암은 조기 발견하면 완치율이 90% 이상에 달한다. 

 

이 조기 발견에 중요한 요소로 '전립선 특이 항원(Prostate-Specific Antigen, 이하 PSA)'이 제시되고 있다.

 

유럽과 미국에서 이뤄진 ERSPC 연구와 PLCO 연구 재분석 결과, PSA 검사가 전립선암과 관련된 사망률을 줄여줬다. 이는 PSA 선별검사의 유용성을 평가한 대규모 추척관찰 연구다.

 

그러나 우리나라는 지금도 국가암검진 또는 일반검진에 PSA 검사가 포함되지 않아, 전립선암의 조기 발견이 어려운 상황이다. 

 

 

 

Q. 다른 질환과 비교해 전립선암 치료옵션의 접근성이 제한적인 것 같다. 급여 등재도 느린 편 같은데. 

 

서성일 교수 = 예전에 mHSPC 치료제 얼리다(아팔루타마이드), 비전이성 거세저항성 전립선암(non-metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer, nmCRPC) 치료제 뉴베카(다로루타마이드) 등 전이성 전립선암 신약의 글로벌 임상에 참여했다. 이들 약제는 아직 국내에서 급여로 쓰지 못한다.  

 

전립선암은 치료가 잘되고 느리게 진행하는 암이라는 인식이 있다. 하지만 전이성 전립선암은 질환의 심각성 측면에서 전혀 다른 상황이다. 그럼에도 불구하고 우리나라는 새로운 전립선암 약제들의 보험 급여 등재가 느리다. 

 

mCRPC에서 항암요법 이후에 자이티가를 쓰는 것이 거의 6년 걸렸고, 항암 치료 이전에 사용하는 Pre-chemo 선별 급여도 약 4년, mHSPC 1차 치료는 허가 받고 3년을 기다렸다. 

 

해외와 비교하면 국내 전립선암 환자들은 최신 치료를 못 받고 있는 상황이다.  

 

Q. 'PSA 검사'가 전립선암 조기 치료의 기회를 마련할 것으로 보이는데, 조금 더 구체적으로 말해줄 수 있는가? 

 

서성일 교수 = PSA(전립선 특이항원) 스크리닝을 통한 조기 발견은 전립선암 환자의 생존율을 높인다는 결과가 확인됐다. 

 

PSA 스크리닝의 유효성에 대해 예전에 미국에서는 유효성이 없다는 데이터가 발표됐지만, 최근 유럽에서 정반대의 데이터가 발표됐다. 

 

여성들의 암 검진은 국가 암 검진 사업에 많이 포함돼 있다. 반면에 남성암은 많이 빠져 있다. PSA 검사가 국가 검진에 빠져 있기에 많은 분들이 자발적으로 검사를 받아야 한다. 

 

하지만 최근 40대 이상 남성 600명 대상으로 진행한 온라인 서베이 결과, 70~80%가 PSA 검사를 받아본 적이 없었고 10명 중 1명 정도만이 PSA 검사를 알고 있어 이에 대한 인지도 역시 높지 않은 것으로 나타났다. 

 

PSA 검사는 가족력이 있는 등 고위험군에서는 전립선암 조기발견에 큰 도움이 된다. 

 

국내에서 전립선암이 남성의 암 중 4번째로 발생률이 높기 때문에 학회 등에서도 매년 국가 검진 항목으로 포함될 수 있도록 논의하고 있다. 정부에서도 그 필요성을 인식하고 있는 것 같다. 

 

Q. 전립선암의 치료옵션 확대가 mHSPC, mCRPC에 긍정적으로 작용할까? 

 

서성일 교수 = 의료진 입장에서 생존율을 높이고 부작용이 적은 치료를 하기 원한다. 그런 면에서 자이티가는 생존기간을 늘리면서도 부작용이 적은 약제이다. 

 

자이티가의 급여 확대 과정을 보면 치료 순서(시퀀스) 상 점차 이른 병기에서부터 사용할 수 있게 됐다. 

 

특히 mHSPC 환자 대상의 LATTITUDE 임상에서 자이티가와 호르몬 치료 병용요법은 전체 생존기간이 17개월 정도 늘어났다. 굉장히 희망적인 결과이다. 

 

또한 교차 내성을 고려했을 때 앞으로 들어올 새로운 약제들의 역할도 기대된다. 이 약제들도 생존기간을 늘리면서 환자들의 삶의 질을 개선했다.  

 

 

https://cp.news.search.daum.net/p/107455963

Comments

블루 06.22 18:22
좋은글 감사합니다~♡