전립선암에 `엑스탄디` 빨리 사용하는 것‥"우수한 치료전략"

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `전립선암`에 `엑스탄디(엔잘루타마이드)`를 보다 빨리 사용하는 것. 이를 놓고 `우수한 치료 전략`이라는 성적표가 만들어졌다.

 

그도 그럴 것이, 엑스탄디는 여러 임상을 통해 '조기 사용'에서 더 뛰어난 효과를 보였고 환자의 삶의 질에 긍정적인 영향을 미쳤다.

 

전립선암은 국내 남성 암에서 4위를 차지할 정도로 적지 않은 암이지만, 적극적인 치료로 생존율은 점차 향상되는 양상을 보이고 있다.
 
그러나 일부 환자는 표준치료인 안드로겐 차단요법(ADT)에 저항을 보이는 거세저항성 전립선암으로 진행된다.
 
특히 거세저항성 전립선암의 경우 예후가 좋지 않고 84% 이상 전이가 발생한다. 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)은 기대수명이 9~13개월인 치명적인 질환으로, 조기에 효과가 좋은 약물로 적극적으로 치료하는 것이 중요하다.
 
현재 국내 거세저항성 전립선암 치료에는 화학항암제, 방사선 약물 치료(Radium-223), 호르몬 치료제 등이 허가돼 있다.
 
일반적으로 '전이성 거세저항성 전립선암' 환자는 항암화학요법을 시행하거나 2차 호르몬 치료를 진행하게 된다.
 
그렇지만 항암화학요법은 효과 대비 부작용이 심하다고 알려져 있다. 상대적으로 고령이 많은 전립선암 환자들에게는 항암치료 자체가 힘든 과정일 수 있다. 

 
따라서 의사들은 1차에서부터 엑스탄디를 사용해, 효과를 높이는 방향에 대해 고민해왔다.

 

다행히 그동안 여러 임상에서 엑스탄디를 빠르게 사용할수록 더 좋은 효과를 보인 근거가 힘을 얻기 시작했다.
 
이미 '미국종합암네트워크(NCCN)' 전립선암 진료지침에는 전이성 거세저항성 전립선암(metastatic CRPC) 전신치료에 3주 간격의 도세탁셀과 프레드니손 혹은, 표적치료제인 '엑스탄디'와 아비라테론이 1차 치료제로 권고돼 있다. 1차 치료에서는 내부 장기로의 전이 유무가 관계 없다.
 
이러한 흐름에 부응하듯 아스텔라스의 엑스탄디는 지난해 5월 국내에서 2차 거세저항성 전립선암 치료에 이어, 올해 5월 경미한 증상의 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 1차 치료에 급여가 됐다.

 

여기에 엑스탄디는 올해 2월 '비전이성 거세저항성 전립선암(nonmetastatic castration-resistant prostate cancer, M0CRPC)'에 허가를 받았다. 엑스탄디의 월등한 효과가 전립선암의 전반적인 치료 영역에서 긍정적인 변화를 이끌고 있는 셈이다.

 

메디파나뉴스는 스페인 바르셀로나 대학병원의 비뇨의학과 과장 안토니오 알카라즈 박사(Dr. Antonio Alcaraz)<사진>를 만나, 엑스탄디를 조기에 사용했을 때의 장점과 앞으로 기대되는 임상들에 대해 들어봤다.

 

◆ Part 1. `엑스탄디`가 성공한 전립선암 임상들

 

`엑스탄디`는 전립선암 분야에 있어 상당히 좋은 평가를 받고 있는 치료제다.   약물의 효과 뿐만 아니라, 안전성, 그리고 편의성이라는 3박자가 갖춰져 있다는 것도 긍정적 요소다.   그도 그럴 것이, 엑스탄디는 2017년 Advanced Prostate Cancer Consensus Conference(APCCC)에서 당뇨병, 심장 질환, 간기능 장애 등의 내과적 특성이 있는 전립선암 환자에 권고된 약물이기도 하다.   또한 호르몬 치료제 중에서도 식사와 상관없이 복용할 수 있고, 부작용 관련 필수적으로 필요한 모니터링이 없어 편리해 선호되는 약제로 꼽힌다.   이러한 엑스탄디의 성공적인 임상들을 살펴보면, 전립선암과 관련해 엑스탄디의 사용 범위가 점차 넓어지고 있음이 확인된다.   AFFIRM 연구는 엑스탄디가 가장 먼저 첫 적응증을 획득한 `항암화학요법 투여를 받은 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)` 환자(n=1,199)를 대상으로 한다.   연구 결과, 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 2차 치료제로 엑스탄디·LHRH agonist 병용요법을 사용했을 때 LHRH agonist 단독요법 대비 사망 위험을 37%가 낮아졌다.   엑스탄디·LHRH agonist 병용요법의 반응지속기간 중간값(median duration of treatment)은 8.3개월로 LHRH agonist 단독요법의 3개월 대비 5.3개월 연장됐다.   PREVAIL 연구는 `무증상 또는 경미한 증상의 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)` 환자(n=1,717)를 대상으로 한다.   이 결과를 토대로 엑스탄디는 국내에서 전립선암 1차 치료에서도 급여가 적용됐다. 연구 결과에 의하면, 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 1차 치료제로 엑스탄디·LHRH agonist 병용요법은 LHRH agonist 단독요법 대비 사망 위험을 23% 낮췄다.   아울러 엑스탄디· LHRH agonist 병용요법은 LHRH agonist 단독요법 대비 항암화학요법 투여까지의 기간을 17.2개월 지연시켰다.

Q. 한국에서는 아직 '전이'에 대한 개념이 명확하지 않아 급여 기준에 혼란이 있다. 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)에서 '전이'는 어떻게 진단되는가?  

 

안토니오 알카라즈 박사 = mCRPC의 전이를 진단하는 방법은 날로 발전하고 있다.

 

현재 대부분의 3상 임상에서는 뼈 스캔(bone scan), CT, MRI가 사용된다. 실제 진료 현장에서는 뼈 스캔과 CT가 mCRPC 진단에 가장 많이 활용되고 있다.

 

유럽에서는 PSMA와 콜린(choline) 등 트레이서(Tracer)를 이용한 PET-CT를 mCRPC 진단에 활용하고 있으며, 향후에는 전신 Whole body MRI와 PET-CT를 이용한 진단법이 널리 사용될 것으로 전망된다.

 

Q. 아주 기본적인 질문이 필요한 시점인 것 같다. mCRPC 치료의 주요 목표는 무엇인가?

 

안토니오 알카라즈 박사 = mCRPC의 치료 목표를 딱 한가지만 꼽기는 어렵다.

 

의사의 입장에서 단순히 환자들의 생존기간을 연장하는 것을 넘어, 삶의 질을 유지하면서 생존하는 것이 중요하다고 생각한다.

 

엑스탄디는 화학항암제 이전에 Pre-chemo mCRPC에서 사망위험을 23% 낮췄고, 항암화학요법 투여까지의 기간을 17.2개월 지연시켰다. 

 

여기에 그치지 않고 엑스탄디는 새로운 전이 또는 통증이 있는 전이가 생길 때까지의 시간을 연장했다. 상당히 의미있는 결과라고 생각한다.

Q. 최근 한국에서도 엑스탄디가 mCRPC 1차 치료에 급여 적용돼 더욱 널리 사용될 전망이다. 본래 이러한 차세대 항안드로겐 제제는 도세탁셀 등 항암화학요법 후 2차 치료(post-chemo) 단계에서 사용되지 않았는가. 보다 앞 단계에서 엑스탄디 등 차세대 항안드로겐 제제를 사용하는 것의 이점은 무엇인가?

 

안토니오 알라카즈 박사 = 2차 치료제를 투여하는 단계(post-chemo)의 환자들은 항암화학요법 후 암이 진행된 말기 단계의 전립선암이다. 이들은 통증도 많고 건강 상태가 좋지 않아 항암제로 얻을 수 있는 치료 이득이 적어진다.

 

때문에 mCRPC 환자들에게는 통증이 없는 기간을 연장해, 항암화학요법 투여까지의 기간을 지연시키는 것이 중요하다.

 

엑스탄디의 사용은 이 부분에서 분명한 이점을 가진다.

 

Q. 그렇다면 엑스탄디를 보다 조기에, 빨리 사용하는 것이 이점인 것은 확실한가? mCRPC 치료에 있어 환자들의 삶의 질 유지 혹은 향상은 매우 중요한 척도이지 않나.

 

안토니오 알라카즈 박사 = PREVAIL 연구는 항암화학요법 이전인 1차 치료 단계(pre-chemo)에서 엑스탄디를 사용함으로써 통증이 없는 기간을 늘린 시험이다. 엑스탄디 투여는 항암화학요법 투여까지의 기간을 약 1.5년 늦춰 주목 받았다.

 

또한 엑스탄디는 mCRPC 1차보다 더 앞 단계인 고위험 비전이성 거세저항성 전립선암(M0CRPC)과, 전이성 호르몬 반응성 전립선암(mHSPC)에서 효과를 보이고 있다.

 

이를 기반으로 더욱 조기에 엑스탄디를 사용하는 것이 환자들에게 이득인 것은 확실해졌다.

 

환자들의 생존에 이득이 없다 하더라도, 통증이 없는 기간을 오래 유지해 환자들의 삶의 질을 제고할 수 있다는 점은 중요하다.

 

Q. 엑스탄디는 식사와 상관없이 복용이 가능하고 부작용 모니터링이 따로 필요 없다고 알고 있다. 이 부분이 의료진의 처방과 환자의 복용에 긍정적인 영향을 주었는가?

 

안토니오 알라카즈 박사 = 그렇다.

 

엑스탄디는 ▲식사와 관계없이 복용 가능 ▲심혈관 질환 동반 환자와 당뇨가 있는 환자 복용 가능 ▲간 기능 수치, 칼륨 수치, 부종 등 부작용 모니터링이 필요 없다는 장점들이 있다. 그래서 환자와 의료진 모두에게 편한 약물이다.

 

mCRPC 치료에 있어 부작용 관리는 중요하기 때문에, 이러한 엑스탄디의 장점들은 처방과 복용에 분명히 영향을 미친다.

 

이밖에 엑스탄디의 가장 흔한 부작용은 피로감이다. 그런데 실제 mCRPC 치료 현장에서 엑스탄디 복용 도중 피로감으로 치료 중단한 케이스는 많지 않았고, 엑스탄디의 mCRPC 3상 임상 PREVAIL에서도 피로감 발생률은 10%로 위약 대비 차이가 거의 없는 것으로 나타났다.

 

Q. 미국 종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에 mCRPC의 1차 치료제로 엑스탄디와 아비라테론, 도세탁셀이 Category 1에 권고되고 있다. 이 중 mCRPC의 치료 목표에 가장 부합하는 치료제는 무엇이라고 생각하는가?

 

안토니오 알라카즈 박사 = NCCN 가이드라인은 무작위대조임상(randomized controlled trial, RCT)과 같이 잘 설계된 임상 연구 결과에 따라 약물을 권고하고 있다. 물론 실제 치료 현장에서는 환자에 상태에 따라 사용하는 약물이 달라질 수 있다.

 

엑스탄디, 아비라테론, 도세탁셀 3개 약물 모두 효과는 비슷하다. 하지만 차세대 항안드로겐 제제가 도세탁셀보다 부작용이 적다. 때문에 무증상 또는 경미한 증상의 mCRPC 환자에게 이들이 더욱 효과적이라는 것에 이견은 없다.

 

증상이 나타난 mCRPC 환자에서 효과적인 약물이 무엇인가는 아직 논의가 진행되고 있다. APCCC(Advanced Prostate Cancer Consensus Conference) 전립선 암 전문가 패널 투표에서는 1차 치료제로 도세탁셀과 차세대 항안드로겐 제제의 선호 비율이 약 50:50로 나왔다.

 

그렇지만 전체 전립선암 치료제 시장에서 차세대 항안드로겐 제제가 매출의 약 90%, 도세탁셀이 약 10%를 차지하고 있다. 이를 보면 mCRPC의 1차 치료로 차세대 항안드로겐 제제가 많이 사용되고 있다는 것을 알 수 있다.

 

Q. 실제 치료 현장에서 엑스탄디를 mCRPC 1차 치료제로 처방하고, 허가 RCT 임상인 PREVAIL보다 보다 더 나은 효과를 보였던 케이스가 있는가. 어떤 특성의 환자에서 엑스탄디가 더 효과적이었는지 궁금하다.

 

안토니오 알라카즈 박사 = 실제 치료 현장에서 엑스탄디를 mCRPC 1차 치료제로 투여했을 때, 환자들마다 다양한 반응을 보였다.

 

3년 이상의 기간 동안 반응을 보인 환자도 있었고, 일부 환자는 잘 반응하지 않는 경우도 있었다.

 

이러한 처방 경험을 통해, 치료 초기에 PSA 반응률이 좋은 환자들은 장기간 약제에 반응한다는 것을 확인했다.

 

◆ Part 2. `엑스탄디`의 또 다른 `가능성`

 

 

Q. 엑스탄디가 올해 2월 한국에서 고위험 비전이성 거세저항성 전립선암(M0CRPC)에 추가로 적응증을 획득했다. 허가의 기반이 된 PROSPER 임상 결과가 상당히 인상 깊다.

 

안토니오 알라카즈 박사 = 전립선암에서 생존 혜택만큼 중요한 개념은 전이 발생의 기간을 연장하는 것이다.

 

PROSPER 임상의 대상 환자군은 전이의 위험이 굉장히 높은 고위험 비전이성 거세저항성 전립선암(M0CRPC) 환자다. 이들의 PSA가 2배가 되는 시간(doubling time)은 6개월 미만이었다.

 

PROSPER 임상에서 엑스탄디는 고위험 비전이성 거세저항성 전립선암(M0CRPC) 환자군에서 약 2년간 새로운 전이가 생기는 것을 방지하고, 전이가 없는 기간을 연장했다. 굉장히 의미있는 결과다.

 

해당 임상에서는 아직 통계적으로 유의미한 전체 생존기간 연장 혜택을 확인하지는 못했다. 그러나 이는 통계적으로 유의미하다는 기준인 5% 이하의 엄격한 범위에 기인하고 있다.

 

게다가 고위험군 전립선암에서 환자들이 사망할 때까지 지속적으로 같은 약제를 사용하는 것이 도덕적이지 않기 때문에, 엑스탄디 임상은 치료군, 위약군 두 군 모두에서 의료진 판단에 따라 후속 치료를 했다. 이러한 후속 치료로 인해 전체 생존기간에 대한 의미가 희석될 수 있는 한계가 있었다.

 

그래서 연구자들은 중간 평가지표(endpoint)인 무진행생존기간(PFS) 등의 개념을 도입해 사용했다. 엑스탄디는 mCRPC 1차에서 PFS가 아직 도달하지 않았고(PREVAIL), mCRPC 2차에서 8.3개월의 PFS를 보였다(AFFIRM).

 

이를 통해 보다 앞 단계에서 엑스탄디를 사용하는 것이 암 진행의 위험을 늦추는 것에 유의하다는 것을 보여주었다.

 

Q. 엑스탄디가 다양한 종류의 전립선암에서 효과를 보이고 있다. 혹시 엑스탄디와 관련해, 기대되는 임상이 있는가?

 

안토니오 알라카즈 박사 = 개인적으로 엑스탄디가 고위험 국소 전립선암 환자를 대상으로 진행되고 있는 임상들이 흥미롭다.

 

이러한 임상의 목적은 전립선암 완치가 아니다. 그러나 전립선암을 자체를 만성질환처럼 이끌어가는 것에 매우 중요한 점수를 주고 싶다.

 

현재 나는 고위험 비전이성 호르몬 반응성 전립선암(nmHSPC) 환자를 대상으로 진행하고 있는 엑스탄디의 EMBARK 임상연구와, 고위험 국소 진행성 전립선암 환자를 포함한 멀티암 환자를 대상으로 진행하고 있는 아비라테론의 STAMPEDE 임상 결과를 기대하고 있다.

 

아울러 내가 참여하고 있는 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 환자 대상 PARP 억제제와 엑스탄디의 병용 임상이 있다. 이 TALAPRO-2 임상에 대한 결과가 무척 기대된다.

 

Q. 아무리 신약이 나와도 전립선암 치료에는 미충족 수요(unmet needs)가 항상 존재한다고 생각한다. 전립선암 전문가로서 현재 치료에 필요한 부분은 무엇인가?

 

안토니오 알라카즈 박사 = 전립선암 환자들에게 더욱 다양한 치료 옵션이 필요한 것은 매한가지다. 

 

현재 전이되고 많이 진행된 전립선암의 앞 단계에서 임상이 활발히 진행되고 있는 것으로 알고 있다.

 

진행된 mCRPC 단계에서 어떤 약물을 사용할 것인지에 대해서는, 향후 유전자 검사를 통해 알 수 있게 될 것 같다. PTEN 돌연변이가 있는 전립선암 환자에게 AKT 억제제를, DNA repair 유전자 돌연변이가 있는 전립선암 환자에게 PARP 억제제를 투여하는 3상 임상을 진행 중이기 때문이다.

 

개인적으로는 각각의 전립선암 환자들의 유전자 특성에 연구하고, 이들의 반응률을 예측하는 연구들이 활발하게 진행되길 바란다.