스타틴系 약물 ‘리바로’에 암세포 사멸작용 시사

현재 미국에서 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추기 위해 스타틴 계열 콜레스테롤 저하제를 매일 복용하는 환자 수가 3,500만명을 상회하는 것으로 알려져 있다.

이와 관련, 스타틴系 콜레스테롤 저하제가 암세포들을 사멸에 이르게 하는 데다 그 같은 작용기전이 어떻게 나타나는 것인지를 이해하는 데 단서를 제공해 준 것으로 기대되는 새로운 실험실 연구결과가 미국 존스 홉킨스대학 의과대학 연구팀에 의해 발표되어 관심을 모으고 있다.

이 같은 내용은 앞서 스타틴系 약물들이 일부 암들에 항암효과를 나타낼 수 있을 것임을 시사한 선행 연구사례들에 한층 무게를 실어주는 것이다.

존스 홉킨스대학 의과대학의 피터 N. 데브레오티스 교수 연구팀(세포생물학)은 ‘미국 국립과학아카데미 회보’誌에 지난달 게재한 ‘스타틴系 약물에 의한 제라닐제라닐 파이로인산염 제거가 대음세포 작용을 차단하고 발암성 결함을 동반한 세포들을 사멸에 이르게 하는 기전’ 제목의 보고서를 통해 이 같이 밝혔다.

데브레오티스 교수는 “스타틴系 콜레스테롤 저하제들을 장기간 복용한 환자들에게서 공격적인 암이 발생한 빈도가 낮게 나타났음을 뒷받침하는 역학자료들과 스타틴系 약물들이 암세포들을 사멸에 이르게 할 수 있음을 관찰한 실험실 연구사례들이 존재해 왔지만, 우리 연구가 처음부터 이 같은 관찰사례들과 관련한 생물학적 원인을 규명하기 위해 설계된 것은 아니었다”고 말했다.

그의 연구팀은 암세포의 일종인 ‘PTEN’에 변이를 유도하기 위한 유전적 조작을 가한 후 FDA의 허가를 취득한 2,500여 약물들을 대상으로 변이가 발생한 ‘PTEN’을 사멸에 이르게 하는 효과가 나타나는지 유무를 관찰하기 위한 스크리닝 작업을 진행하는 내용의 연구를 진행했다.

그 결과 스타틴系 콜레스테롤 저하제들이 암세포들을 사멸에 이르게 하는 효과가 기대할 만한 수준으로 나타난 가운데 특히 ‘리바로’(피타바스타틴)의 항암효과가 가장 괄목할 만한 수준으로 관찰됐다.

반면 다른 대부분의 약물들은 별다른 항암작용을 나타내지 못했거나, 정상적인 세포들과 유전적 조작을 가한 세포들까지 동등한 수준으로 사멸에 이르게 한 것으로 파악됐다.

‘리바로’의 경우 유전적 조작을 가했던 거의 대부분의 세포에서 세포사멸을 유도한 것으로 나타났지만, 정상적인 세포들에 대해서는 그 같은 영향이 일부에서만 눈에 띄어 사뭇 다른 양상을 내보였다.

이에 데브레오티스 교수팀은 스타틴系 약물들이 그 같은 영향을 미칠 수 있었던 작용경로를 분자학적 관점에서 주목했다.

이와 관련, 스타틴系 약물들이 콜레스테롤을 생성시키는 간 효소를 차단한다는 사실은 잘 알려져 있지만, 이 약물들이 제라닐제라닐 파이로인산염(GGPP: Geranylgeranyl pyrophosphate)이라 불리는 저분자량 물질의 생성까지 차단한다는 사실은 지금까지 알려져 있지 못했다.

GGPP는 세포 단백질과 세포막을 연결하는 데 관여하는 인산염의 일종을 말한다.

그런데 연구팀이 ‘PTEN’에 변이를 유도한 사람 암세포들에 ‘리바로’와 GGPP를 함께 투여한 결과 GGPP가 ‘리바로’의 세포사멸 작용을 억제해 암세포들이 생존했음을 관찰할 수 있었다.

이 같은 내용은 GGPP가 암세포의 생존에 핵심적인 역할을 한다는 사실을 시사하는 것이다.

바꿔 말하면 GGPP의 생성을 차단하면 암세포들의 사멸을 유도할 수 있을 것이라는 의미인 셈이다.

그 후 연구팀은 GGPP의 생성을 유도하는 효소가 결핍되도록 유전적 조작을 가한 세포들을 현미경으로 관찰했다.

이를 통해 연구팀은 세포들이 사멸하기 시작하면서 움직임이 중단되었음을 발견할 수 있었다.

정상적인 조건일 경우 암세포들은 다량의 운동 에너지(moving energy)를 내포하고 있는 가운데 제제받지 않고(unchecked) 성장을 거듭하기 위해 다량의 영양분을 소모하는 것으로 알려져 있다.

암세포 표면에 빨대 모양의 돌출부가 생성되어 주위로부터 영양분을 빨아들이면서 위험할 정도의 빠른 속도로 성장을 거듭하게 되는 것.

데브레오티스 교수는 “암세포들이 움직이지 않는다는 것은 사멸하고 있다는 것을 의미하는 것으로 추측하고 스타틴系 약물을 투여한 세포들을 형광처리해 관찰했다”고 설명했다.

그러자 형광 꼬리표(fluorescent tag)를 부착시킨 정상적인 사람세포들은 성장을 지속한 것으로 나타나 이 세포들이 스타틴系 약물 투여와 무관하게 주위로부터 단백질을 흡수했음을 시사했다.

하지만 ‘PTEN’ 변이를 유도한 암세포들은 스타틴系 약물들을 투여한 후 단백질 성장이 거의 관찰되지 않았다. 다시 말해 스타틴系 약물로 처리한 암세포들은 단백질을 흡수하는 데 필요한 빨대 모양의 돌출부가 생성되지 못하면서 사멸(starvation)했다는 의미이다.

데브레오티스 교수팀은 암 환자들을 대상으로 스타틴系 약물들을 복용토록 하면서 GGPP의 생성을 차단하는 약물을 함께 투여하는 내용의 후속연구에 착수한다는 계획이다.