''뼈전이 합병증 예방'이라는 변화 만든 '엑스지바' 린파자, 전이성 전립선암 사망위험 31% ↓,
돌손
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2020.09.21 14:56
암 치료도 시대의 흐름을 읽어야한다"
'뼈전이 합병증 예방'이라는 변화 만든 '엑스지바'
[비하인드 씬] 국내에서 급여 2주년, 우리나라에서도 뼈전이 예방 필요성 자리잡게 해
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2020-09-21 06:07
[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 암젠이 개발한 `데노수맙(denosumab)`은 뼈를 파괴하는 물질인 RANKL을 표적해 파골세포의 활성을 억제한다.
그런데 암젠은 '뼈를 단단하게 하는 인간 단일클론항체'인 데노수맙을 똑똑하게 활용했다.
용량을 달리해 '프롤리아'와 '엑스지바'라는 제품으로 탄생시킨 것. 이들은 각각 골다공증과 고형암 환자의 뼈전이 합병증 예방 치료제로 자리잡았다.
하지만 새로운 치료제에 대한 반응 속도는 조금 달랐다.
골다공증은 워낙에 익숙한 질환이었고, 더 나은 치료제가 필요했던 상황이었다. 이에 '프롤리아'에 대한 선호도는 출시와 동시에 빠르게 올라갔다.
그러나 '고형암 뼈전이 합병증 예방' 치료제로 등장한 엑스지바는 새로운 개념이었다.
항암 신약이 계속해서 개발되면서 암 환자들의 기대 수명이 늘어났지만, 동시에 삶의 질(quality of life)과 깊게 연관되는 '합병증', 그 중에서도 '뼈전이'를 막아야한다는 흐름이 반영되기까지는 많은 노력이 필요했다.
다행히 '뼈전이'를 예방해야한다는 기조는 빠르게 자리잡혀 갔고, 이제 엑스지바는 암 환자를 위한 필수적인 지지 요법(Supportive Care)으로 평가받고 있다.
◆ '뼈전이' 합병증 예방이라는 중요한 흐름
지난 2018년 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2018)에서는 '진화하는 종양학에서의 지지 요법의 역할(the evolving role of supportive care in oncology)'라는 세션이 진행됐다.
당시 세션에 참여한 아리프 카말(Arif Kamal) 교수는 "2년 전만 해도 강연 제목으로 지지 요법을 사용했다면, 지금 이 방에 아무도 없었을 것"이라며, "지지 요법은 미국에서 가장 빠르게 성장하고 있는 의료 분야임이 분명하다"고 강조했다.
그만큼 엑스지바는 '새로운 바람'을 불러일으킨 치료제임이 분명했다.
뛰어난 치료 기술로 암 환자들의 생존 기간이 길어지고 있는 것은 긍정적이다. 그런데 생존 기간이 길어진만큼 뼈전이의 가능성이 높아지는 아이러니한 상황이 생겼다. 이에 뼈전이 진단 이후의 합병증에 대한 관리가 중요해 지고 있다.
지지 요법은 암 환자의 진단, 치료 및 후속 조치 단계에서 발생할 수 있는 다양한 신체적, 정서적 문제를 해결하기 위한 치료로 정의된다. 지지 요법을 조기에 시작하면 암 환자 고통 감소, 암 치료에 대한 순응도 향상, 치료의 질 및 환자 만족도 개선 등 긍정적인 치료 결과를 볼 수 있다.
지지 요법은 암 환자의 진단, 치료 및 후속 조치 단계에서 발생할 수 있는 다양한 신체적, 정서적 문제를 해결하기 위한 치료로 정의된다. 지지 요법을 조기에 시작하면 암 환자 고통 감소, 암 치료에 대한 순응도 향상, 치료의 질 및 환자 만족도 개선 등 긍정적인 치료 결과를 볼 수 있다.
이러한 맥락에서 엑스지바는 암 환자의 치료 여정에서 삶의 질을 유지하는 데 도움을 준다.
뼈로 전이된 암세포는 뼈의 구조를 점점 더 약화시키는데, 뼈전이 합병증은 극심한 통증을 일으키고 운동 기능을 상실케 하기 때문에 결국 암 환자의 삶의 질을 악화시키는 원인이 된다.
이러한 삶의 질 악화가 생존 여명을 단축시킨다는 연구 결과도 있다.
이 중 엑스지바는 뼈전이 합병증으로 통칭되는 통증, 병적 골절, 척수 압박 등의 발생을 예방 또는 지연시켜준다.
그리고 이 흐름은 우리나라에도 제대로 정착하게 됐다.
엑스지바는 우리나라에서 2018년 9월, 유방암 및 전립선암 환자의 뼈전이 합병증 발생 위험 감소를 목적으로 건강보험 급여 적용되기 시작했다.
2014년 식품의약품안전처 허가를 받은 이후 4년만이다.
미국종합암네트워크(NCCN), 유럽종양학회(ESMO) 등 세계적인 주요 암 가이드라인을 비롯, 국내 학계에서는 유방암, 전립선암 뼈전이 환자에게 뼈전이 합병증을 예방하는 치료를 시행하도록 권고하고 있다.
개정 전 (2013) | 개정 후 (2020) |
임상의는 뼈전이를 동반한 거세 저항성 전립선암 환자를 대상으로 뼈전이 합병증의 예방적 치료제로 데노수맙 혹은 졸레드론산 중 선택할 수 있다.
Clinician MAY CHOOSE may choose either denosumab or zoledronic acid when selecting a preventative treatment for skeletal related events for mCRPC patients with bony metastases. (Option; Evidence Level: Grade C) | 임상의는 뼈전이를 동반한 거세 저항성 전립선암 환자를 대상으로 뼈전이 합병증 예방 치료를 위해 데노수맙 혹은 졸레드론산 등의 치료제를 처방해야 한다.
Clinicians SHOULD prescribe a bone-protective agent (denosumab or zoledronic acid) for mCRPC patients with bone metastases to prevent skeletal-related events. (Moderate Recommendation; Evidence Level: Grade B) |
[참고] 미국비뇨기과학회(AUA, American Urological Association) 진행성 전립선암 진료 가이드라인
특히 전립선암 진료 지침의 변화는 현재 진행형이다. 지난 6월 미국비뇨기과학회(AUA, American Urological Association) 연례회의에서 발표한 진행성 전립선암 진료 가이드라인은 뼈전이 합병증 예방 치료를 선택이 아닌 강력한 권고사항으로 개정했다.
국내에서도 대한종양내과학회와 대한항암요법연구회가 7월 '2020 전이성 전립선암 치료 지침'을 개정 발간했는데, 주요 변화로 엑스지바가 언급됐다.
◆ 의학적 근거는 충분, 핵심 지지 요법 역할 기대
엑스지바는 지금도 끊임없이 의학적 근거를 생성하고 있다.
엑스지바는 유방암, 전립선암 및 기타 고형암 환자를 대상으로 진행된 3개의 독립된 3상 임상연구를 갖고 있다. 해당 연구에서 엑스지바 투여군의 첫 번째 뼈전이 합병증 발생 기간은 27.7개월로 대조군의 19.5개월보다 8.2개월 연장했다.
이러한 엑스지바의 임상적 유효성은 유방암과 전립선암 각 연구에서도 일관되게 나타났다.
유방암 환자를 대상으로 한 연구에서 엑스지바는 졸레드로산 대비 뼈전이 합병증 발생 위험을 18% 감소시켰다. 엑스지바를 유방암 환자에게 투여 시 급성기 이상반응 발생률은 10.4%로 대조군의 1/3 수준으로 낮았다.
또 거세저항성 전립선암 환자 대상 연구에서도 엑스지바는 뼈전이 합병증 발생 위험을 졸레드론산과 비교해 18% 감소시켰다. 전립선암에서도 엑스지바의 급성기 이상반응 발생률은 8.4%로 대조군의 17.8% 보다 낮았다.
이러한 근거를 바탕으로 엑스지바는 이제 글로벌에서 공공공연한 뼈전이 합병증 예방치료제로 여겨지고 있다.
무엇보다 이후 진행된 여러 사후분석 연구들을 통해 '뼈전이 합병증 예방'의 중요성이 더욱 강조되는 요즘이다.
미국 전자의무기록을 활용한 골 표적 치료제(bone targeted agents) 사용 현황에 대한 후향적 관찰 연구(2018)를 살펴보면, 미국 지역의 거세 저항성 전립선암 환자군의 뼈전이 합병증 치료율은 60.8%(총 5,131명 중 3,121명)이었으며, 뼈전이가 확진된 환자군에서는 76.8%(총 2,849명 중 2,187명)로 나타났다. 이중 엑스지바 치료율은 70%, 졸레드로산 치료율은 35%였다.
'항암제 및 골 표적 치료 병용 요법의 임상적 이점에 대한 리얼월드 연구(2018)'도 있다. 이는 전립선암 치료제(자이티가, 엑스탄디, 조피고)의 3상 임상시험에 대한 사후분석 결과다.
이를 통해 전이성 전립선암 환자에서 항암치료와 엑스지바와 같은 뼈전이 합병증 치료의 병행 치료 전략이 환자의 전체생존기간 개선에도 영향을 미치는 것으로 나타났다.
뼈전이 및 뼈전이 합병증 동반 여부에 따른 1년 사망률을 비교한 결과, 뼈전이 전립선암 환자의 1년 사망률은 뼈전이가 없는 환자 대비 4.7배 높았으며, 뼈전이와 뼈전이 합병증을 동반한 환자는 뼈전이가 없는 환자 대비 6.6배 높게 나타났다.
EU에 속한 6개국의 데이터 분석 결과, 뼈전이 전립선암 환자의 뼈전이 합병증 치료율은 74%에 달했다.
독일에서 시행된 '골 표적 치료제 사용 현황에 대한 사후분석 연구(2020)'는 뼈전이를 동반한 유방암, 전립선암 및 폐암 환자 중 엑스지바 또는 비스포스포네이트로 계열 치료를 받은 환자 1,130명을 대상으로 진행됐다.
연구 결과, 유방암에서 엑스지바 환자군의 치료 지속 기간은 약 3년(149주)으로 졸레드론산 환자군의 60주 대비 2배 이상 길게 나타났다. 전립선암에서는 엑스지바 환자군이 83주, 졸레드론산 환자군은 52주로 나타났다.
이와 관련 엑스지바와 같은 합병증 치료제 분야에서 치료에 주요 걸림돌로 꼽히는 요인 중의 하나가 바로 약물 순응도(Drug compliance)다.
그런데 유방암에서 엑스지바 환자군의 연간 12회에 대한 약물 순응도는 74.7%였으며, 졸레드론산 환자군은 48.2%로 나타났다. 전립선암에서는 엑스지바 환자군이 46.8%, 졸레드론산 환자군이 36.1%였다.
이러한 사후분석 연구를 통해 엑스지바는 실제 뼈전이 합병증 환자들에게 어떤 혜택을 제공할 수 있는 지에 대한 상당한 근거를 보유하게 됐다.
또한 이러한 사후분석 연구들은 미국, 독일, 유럽 전역 등을 비롯해 광범위한 임상 현장에서 엑스지바의 임상적 유효성 및 안전성 프로파일을 재확인했다는 점에서 큰 의미가 있다.
◆ 엑스지바의 또 다른 가능성, 새로운 접근
엑스지바는 영향력은 단순히 뼈전이 고형암 환자에만 한정되지 않았다.
지난 2019년 2월, 엑스지바는 골격계 합병증이 호발하는 질환인 '다발골수종' 적응증을 추가로 획득했다. 다발골수종 환자의 90% 이상은 진단 시 골병변을 동반하며, 이 중 약 60%에서 골격계 합병증이 발생하는 것으로 알려져 있다. 이에 다발골수종 환자도 엑스지바와 같은 약물 치료를 통한 합병증 예방이 필수적이다.
다발골수종 환자를 대상으로 진행된 3상 임상시험에서 엑스지바는 기존 치료와 유사한 뼈전이 합병증 위험 감소 효과를 보였다.
특히 엑스지바는 기존 치료제와 달리 신장 기능에 영향을 주지 않아 항암 치료로 인해 신장 기능이 약해진 환자들에게 의미 있는 치료 옵션이 될 것으로 전망된다.
또 엑스지바는 극희귀질환인 '골거대세포종'의 최초이자 유일한 표적치료제다.
수술 외 대안이 없던 골거대세포종 환자들에서 엑스지바는 종양 반응, 질환 진행 지연, 통증 감소, 관절 기능 향상 등을 입증했다. 이를 통해 삶의 질 개선과 사회 복귀의 가능성을 높여주고 있다.
엑스지바는 2010년 북미, 유럽, 호주에 있는 8개 센터에서 시행된 연구를 통해 유용성을 확인했다. 환자는 골거대세포종이 10 mm 이상인 18세 이상 성인 중 골거대세포증이 재발한 환자, 수술적 절제가 불가능한 환자 중 하나에 해당하는 경우로 추려졌다.
그 결과, 25주차에 35명 중 30명(86%)이 종양 반응률에 도달했다. 아울러 조사자 평가를 받은 환자 31명 중 26명(84%)에서 통증 감소, 관절 기능 운동능력 향상 등의 임상적 유용성이 확인됐다.
2013년 북미, 유럽, 호주 29개 센터에서 진행된 연구도 있다. 해당 임상에서는 조직학적으로 골거대세포증을 진단받았거나 연구 등록 1년 내 방사선으로 측정 가능한 활동성 질환, 카르노프스키 수치가 50% 이상인 성인 또는 골 성숙이 완료된 12세 이상 청소년 환자 중 다음 중 하나에 해당하는 경우로 환자군을 추렸다.
그 결과, 수술적 절제가 불가능한 환자군에서는 159명의 환자 중 158명(99%)이 `안정적인 반응(stable disease)` 이상의 종양 반응률을 보여 수술의 필요성이 감소됐다. 13개월(중앙값) 추적관찰 후에도 환자의 96%에서 진행이 없었다.
수술적 절제가 이환을 일으킬 수 있는 환자군에서는 9.2개월(중앙값) 추적관찰 후 환자의 74%가 수술을 진행하지 않을 수 있었다.
그 결과, 25주차에 35명 중 30명(86%)이 종양 반응률에 도달했다. 아울러 조사자 평가를 받은 환자 31명 중 26명(84%)에서 통증 감소, 관절 기능 운동능력 향상 등의 임상적 유용성이 확인됐다.
2013년 북미, 유럽, 호주 29개 센터에서 진행된 연구도 있다. 해당 임상에서는 조직학적으로 골거대세포증을 진단받았거나 연구 등록 1년 내 방사선으로 측정 가능한 활동성 질환, 카르노프스키 수치가 50% 이상인 성인 또는 골 성숙이 완료된 12세 이상 청소년 환자 중 다음 중 하나에 해당하는 경우로 환자군을 추렸다.
그 결과, 수술적 절제가 불가능한 환자군에서는 159명의 환자 중 158명(99%)이 `안정적인 반응(stable disease)` 이상의 종양 반응률을 보여 수술의 필요성이 감소됐다. 13개월(중앙값) 추적관찰 후에도 환자의 96%에서 진행이 없었다.
수술적 절제가 이환을 일으킬 수 있는 환자군에서는 9.2개월(중앙값) 추적관찰 후 환자의 74%가 수술을 진행하지 않을 수 있었다.
http://medipana.com/news/news_viewer.asp?NewsNum=263076&MainKind=A&NewsKind=5&vCount=12&vKind=1
[ESMO 2020] 린파자, 전이성 전립선암 사망위험 31% ↓
- 의약뉴스 송재훈 기자
- 승인 2020.09.21 06:09
PROfound 3상 최종 OS 결과 공개...BRCA1,2ㆍATM 변이 환자에 임상적 혜택
PARP 억제제 린파자(성분명 올라파립, 아스트라제네카ㆍMSD)가 거세저항성 전이성 전립선암 환자의 사망위험을 크게 낮춘 것으로 확인됐다.
지난해 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO Congress 2019)에서 무진행생존기간(Progression Free Survival, PFS)을 개선했다는 PROfound 3상 임상의 중간 분석 결과를 발표한 데 이어 1년 만에 최종 전체생존율(Overall Survival, OS) 데이터를 공개한 것.
PARP 억제제 린파자(성분명 올라파립, 아스트라제네카ㆍMSD)가 거세저항성 전이성 전립선암 환자의 사망위험을 크게 낮춘 것으로 확인됐다.
지난해 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO Congress 2019)에서 무진행생존기간(Progression Free Survival, PFS)을 개선했다는 PROfound 3상 임상의 중간 분석 결과를 발표한 데 이어 1년 만에 최종 전체생존율(Overall Survival, OS) 데이터를 공개한 것.
▲ PARP 억제제 린파자(성분명 올라파립, 아스트라제네카ㆍMSD)가 거세저항성 전이성 전립선암 환자의 사망위험을 크게 낮춘 것으로 확인됐다.
PROfound는 이전에 호르몬성 제제로 치료 받은 후 병이 진행됐고, 상동재조합복구 돌연변이(HRRm)를 가진 전이성 거세저항성 전립선암 환자 387명을 대상으로 한 임상 3상 시험이다.
이 임상시험은 BRCA1/2 또는 ATM 유전자 돌연변이를 가진 환자에서 1차 평가변수인 방사선학적 무진행생존율(radiographic Progression Free Survival, rPFS)를 분석하고 린파자의 임상적 혜택이 확인된 이후 HRRm을 가진 전체 환자군에 대한 분석을 실시하도록 설계됐다.
지난해 발표된 중간 분석에서 린파자는 BRCA1/2 또는 ATM 변이를 가진 환자들에서 1차 평가변수인 방사선학적 무진행 생존기간을 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다.
당시 집계된 무진행생존기간 중앙값은 린파자 치료군이 7.4개월, 아비라테론(제품명 자이티가,얀센) 또는 엔잘루타미드(제품명 엑스탄디)로 치료를 받은 환자군은 3.6개월로 집계됐다.
이는 린파자가 아비라테론 또는 엔잘루타미드에 비해 질병 진행 또는 사망 위험을 66%가량 감소시킨 것이다.
전체 HRRm 환자군에서는 린파자가 질병 진행 또는 사망 위험을 51% 감소시킨 것으로 분석됐다.
방사선학적 무진행 생존기간 중앙값은 린파자 치료군이 5.8개월, 아비라테론 또는 엔잘루타미드 치료군이 3.5개월이었다.
당시에 핵심 2차 평가변수인 전체 생존기간 개선 추세도 관찰됐는데, BRCA1/2 또는 ATM 변이 환자군에서 전체 생존기간 중앙값은 린파자 치료군이 18.5개월, 아비라테론 또는 엔잘루타미드 치료군이 15.1개월이었으며, 전체 HRRm 환자군에서는 린파자 치료군의 전체 생존기간 중앙값이 17.5개월, 아비라테론 또는 엔잘루타미드 치료군은 14.3개월이었다.
이어 20일(현지시간)에는 사전 정의된 최종 전체생존 데이터가 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO Congress 2020) 프레지덴셜 심포지엄(Presidential Symposium)을 통개 공개됐다.
BRCA1, BRCA2 또는 ATM 변이가 있는 전이성 거세저항성 전립선 환자(코호트A)에서 린파자의 전체생존기간 중앙값은 19.1개월, 대조군(자이티가 또는 엑스탄디)이 14.7개월로 린파자군의 사망위험이 31% 더 낮았다(HR=0.69, p=0.0175)
이 가운데 67%의 환자가 치료 중 약제를 변경했는데, 이를 보정하면 린파자군의 사망 위험은 58% 더 적었다.(HR=0.42)
BRCA1, BRCA2, 또는 ATM 변이 이외에 다른 12가지 유전자 변이(BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCL, PALB2 PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L)가 있는 환자(코호트 B)에서는 린파자군의 전체생존기간 중앙값이 14.1개월, 대조군은 11.5개월로, 린파자군이 더 길었지만, 사망의 위험이 4% 차이로 크지 않았다.(HR=0.96)
코호트B 역시 63%의 환자들이 약제를 변경했는데, 이를 보정하면 린파자군의 사망위험은 17%가 줄어들었다(HR=0.83).
전체 환자군에서는 린파자군의 전제생존기간 중앙값이 17.3개월로 대조군의 14.0개월보다 3.3개월 가량 더 길었고, 사망의 위험은 21%가 줄어들었다(HR=0.79).
66%의 환자가 약제를 변경한 것을 보정하면, 린파자군의 사망 위험이 45% 감소한 것으로 집계됐다(HR=0.55).
유전자별로 구분하면 BRCA1과 BRCA2 변이에서 전체생존기간의 이득이 가장 크게 나타났으며, PPPR2A는 대조군이 더 유리했던 것으로 나타났다.
이상반응 프로파일은 이전 연구에서 보고된 것과 다르지 않았다.
이와 관련, 연구 결과를 발표한 발드 헤브론 암 연구소 호아퀸 마테오 교수는 “PROfound 연구는 대조군의 광범위한 교차 투약에도 불구하고, 이전에 신규 호르몬성 제제로 치료를 받은 전이성 전립선암 환자의 생존기간을 의미있게 개선했다”고 평가했다.
이어 “이 연구는 분자적으로 정의된 전립선압 부분집합별로 전제생존기간을 향상 효과를 입증한 최초의 무작위 연구로, 임상 현장에서 유전체 검사 실시를 지지한다”고 의미를 부여했다.
출처 : 의약뉴스
http://www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=208699
귀한 자료 감사합니다.
좋은
정보 챙기시느라 수고가 많으십니다
늘
화이팅