자이티가·엑스탄디와 경쟁붙는'얼리다

자이티가·엑스탄디와 경쟁붙는'얼리다', 

1차치료부터 전립선암 전략 바꿀까

기존 호르몬 차단제 대비 전체생존기간 연장
질병·사망 발생 위험 낮추고, 교차내성 위험 적어
"거세 저항성 진입 시간 늦추는 것 중요"

한국얀센 얼리다

[팜뉴스=김민건 기자] 지난달 1일 한국얀센의 안드로겐 수용체 차단제 얼리다(아팔루타마이드)가 '호르몬 반응성 전이성 전립선암(mHSPC)' 1차 치료에 보험 급여를 적용 받으며 자이티가(한국얀센), 엑스탄디(한국아스텔라스)와 경쟁에 합류했다.

얼리다를 1차 치료에 사용할 경우 호르몬 반응 단계를 길게 유지함으로써 2차 치료에서 발생 가능한 내성을 줄일 수 있다. 오랜 기간 삶의 질을 유지할 수 있어 순차치료 전략에 변화를 가져올지 주목된다.

2일 자이티가, 엑스탄디와 경쟁에 얼리다가 합류하며 mHSPC에서 거세 저항성(mCRPC)으로 이어지는 국내 전이성 전립선암 순차치료 전략에 변화가 생겼다.

안드로겐 수용체 길항제(androgen receptor target agent, ARTA)인 자이티가와 엑스탄디는 안드로겐 차단요법(Androgen deprivation therapy, 이하 ADT)과 병용으로 mHSPC 표준치료로 권고된다. 

얼리다 또한 mHSPC 치료에 ADT와 병용한다. 'ADT 단독요법' 또는 '도세탁셀+ADT 병용' 대비 임상적 유용성 개선을 보였으며, 한국얀센이 제시한 위험분담안과 경제성평가에서 비용 대비 효과를 정부가 수용하며 급여를 받을 수 있었다.

전이성 전립선암은 조기에 진단, 치료하면 5년 상대생존율이 100%지만 전이성은 44.9%까지 떨어진다. 전이성이어도 호르몬 반응 단계에서는 생존 기간을 길게 유지할 수 있다. 거세저항성 전이성 전립선암(mCRPC)으로 진행하면 생존율은 급격히 감소한다.

생존율이 떨어지는 전이성 전립선암 치료는 호르몬 반응 시기가 치료에서 매우 중요하다. 호르몬 치료에 반응하지 않는 거세저항성 단계로 들어가면 생존기간을 극적으로 연장시킬 수 있는 치료제가 없다. 

이 시기에 등장한 치료제가 선택적으로 안드로겐 수용체에 결합해 종양 성장을 막는 얼리다이다. 호르몬 반응 시기를 길게 유지함으로써 거제저항성 발생 가능성을 대폭 낮췄기에 주목받는다.

▶생존연장 혜택 여부가 '표준 치료' 결정

기본적으로 항암제라면 생존기간 연장 혜택이 표준 치료제로 사용할 수 있느냐를 결정한다. 얼리다는 mHSPC 환자 1052명을 대상으로 한 3상 연구 'TITAN'에서 생존기간 혜택을 확인하며 표준 치료제로 가능성을 높였다. 

이 연구는 ▲얼리다240mg+ADT 투여군(525명) ▲대조군(위약+ADT, 527명)으로 나눠 이중맹검 방식으로 진행했다. 1차 평가지표는 영상학적 무진행 생존(radiographic progression free survival, rPFS), 전체생존기간(Overall survival, OS)이었으며, 2차 평가지표는 세포독성 항암화학요법(cytotoxic chemotherapy) 시작 시간과 통증 발현까지 시간 등이었다. 

2019년 TITAN 연구를 중간 분석했다. 여기서 얼리다+ADT 병용군 OS는 68.2개월로 대조군 47.5개월(HR 0.68) 대비 생존기간 연장 혜택을 보였다. rPFS도 얼리다 병용군은 중앙값에 도달하지 않은 반면 대조군은 22.1개월(HR 0.48)을 기록했다.

최종 분석에서는 대조군에서 얼리다+ADT 병용으로 교체 투여를 허용하고 유효성과 안전성을 평가했다. 대조군에서 얼리다 병용군으로 교체한 환자는 208명(35%)이었다.

최종 OS는 얼리다 병용군에서 중앙값에 도달하지 않을 만큼 좋은 성적을 기록했으며 대조군은 52.2개월을 나타냈다. 대조군에서 얼리다 병용군으로 교체 투여한 환자를 포함한 OS 데이터로 의미가 있다.

임상 48개월 시점(추적관찰 중앙값 44개월)에 전체 생존(survival rate)은 얼리다+ADT 병용군이 65.1%, 대조군 51.8%였다. 교체 투여를 포함해 얼리다 투여 시 사망 위험이 48% 줄었다.

임상 48개월 시점(추적관찰 중앙값 44개월)에 전체 생존 데이터

이 결과에서 중요한 부분은 얼리다+ADT 병용군이 생존 기간을 개선했을 뿐만 아니라 치료가 어려운 거세저항성 단계로 진행하는 시간을 지연시켰다는 점이다. 얼리다 조기 투여의 임상적 혜택이다.

▶거제저항성 진행 늦추고, 2차치료 교차내성 위험 적어

TITAN 연구는 질병 진행을 PSA(종양특이 표지자 검사) 감소 또는 영상학적·임상적 진행으로 보고 PFS2로 지정, 질병 진행 또는 사망이 먼저 발생하기까지 시간을 평가했다. 

그 결과 mHSPC 1차 치료에 얼리다를 투약 후 다른 치료제를 사용한 경우 얼리다 투약군 173명(33.0%), 대조군 246(46.7%)명에서 질병 진행 등이 발생해, 얼리다 투약군에서 질병 진행 등 사망 위험을 38% 줄일 수 있었다.  1개 이상 순차 치료(subsequent therapy)를 받은 환자는 얼리다 투약군 75명(54.3%), 대조군 151명(57.9%)이었다. 


얼리다 투약군에서 치료제를 바꾼 후 질병 진행 등 사망 위험을 본 데이터
호르몬 반응성인 1차 치료에 얼리다를 사용하고 치료제를 변경해 거제저항성으로 진행하더라도 현재 표준 치료 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 줄일 수 있다는 뜻이다.

이 지표가 중요한 이유는 현재 사용하는 자이티가, 엑스탄디 등 남성호르몬 수용체에 반응하는 치료제는 비슷한 기전 만큼 내성 발생도 같기 때문이다.

1차 호르몬 반응성 치료에 자이티가 또는 엑스탄디를 먼저 사용하면 수용체 변이가 발생하고, 2차 거세저항성으로 진행할 경우 나중에 쓰는 치료제는 교차 내성으로 효과가 떨어질 수 있다. 이에 반해 TITAN 연구에서 남성호르몬 수용체 변이 발생률을 보면 얼리다 투약군은 48%였고 대조군은 67%를 기록했다.

정재영 국립암센터 교수는 "얼리다를 4기 전립선암에 투여 시 기존 단독 치료 대비 굉장히 오랫동안 만족하면서 삶의 질을 유지하며 지내다가 결국 거세저항성 전립선암으로 진행하게 된다"며 "이 경우 다음 단계에 쓰일 치료에 영향을 주면 안 된다. 처음 남성호르몬 단독 치료군 대비 조기에 얼리다를 1차 치료로 병용한 환자에서 2차 치료도 오랫동안 반응했다"고 말했다.

이 뿐만 아니다. 전립선암 환자에게 호르몬 치료를 계속하면 반응하지 않는 암세포만 살아남아 거세저항성 전립선암으로 진행한다. 이때부터 치료 목적은 항암제 등을 투여해 병의 진행을 늦추고 통증을 완화시켜 삶의 질을 유지시키는 것이다.


거제저항성 진행 위험을 줄인 데이터
얼리다는 호르몬 반응을 보이는 환자가 거제저항성으로 진행하는 것도 감소시켰다. 이로써 세포독성 항암화학요법을 시작할 위험을 대조군 대비 53% 줄였다.

TITAN 연구 추가 분석에서 얼리다 투약군 191명(36.4%), 대조군 375명(71.2%)이 거세저항성 전립선암으로 진행했다. 얼리다는 거세저항성으로 진행할 위험을 66%까지 줄였다. 최종 분석에서는 얼리다 투약군의 69명(13.1%), 대조군 126명(23.9%) 등 총 195명이 세포독성항암화학요법을 했다.

 

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